2023年5月,《nature biotechnology》(if=46.9)上發表的文章hypoimmune induced pluripotent stem cells survive long term in fully immunocompetent, allogeneic rhesus macaques,揭示了低免疫的誘導多能干細胞(hip)能在具備免疫能力的同種異體恒河猴體內長期存活,大大改善了受體的糖尿病,這為細胞治療應用帶來突破性的進展。
hip同種異體細胞治療可以有效防止受體免疫系統的排斥反應,這將大大減少對免疫抑制藥物的需求,并且hip編輯有助于細胞產品的大規模生產形成通用細胞療法。文章作者通過敲除hla i類和hla ii類分子并過表達cd47 (b2m?/?ciita?/?cd47+)來生成小鼠和人的低免疫誘導多能干細胞(hip)。為了確定這種方案在非人類靈長類動物中是否成功,作者編輯了恒河猴hip細胞,并將其通過肌肉注射移植到四只異體恒河猴體內。hip細胞在具有免疫能力的同種異體受體中存活了16周,并分化為幾個譜系,而同種異體野生型細胞則被強烈排斥。
作者還將人hip細胞分化為具有內分泌活性的胰島細胞,并驗證它們在免疫能力強的異體人源化糖尿病小鼠體內存活了4周,并有效改善了糖尿病情況。另外,hip編輯的原代恒河猴胰島細胞在異體恒河猴受體中存活了40周,沒有發生免疫抑制,而未編輯的胰島細胞很快被排斥(見圖6)。
圖6. hip編輯的原代恒河猴胰島細胞在異體恒河猴受體中存活40周
在基因編輯恒河猴hip細胞過程中,作者采用namocell單細胞分離儀來分選出編輯成功的hip單個細胞,并成功培養成hip單克隆,用于后續實驗研究。
文章作者比較了不同的基因編輯方案,最終表明b2m?/?ciita?/?cd47+hip免疫編輯能有效地防止異體的適應性免疫應答和先天性免疫激活。同時進一步表明,hip編輯可以應用于ipscs和一些特定的原代細胞,并且證實了它們在非人靈長類動物中的免疫逃避特性。恒河猴hip ipscs和hip胰島細胞可以在同種異體免疫受體中長期存活。hip編輯技術可以用于大規模生產細胞產品,促進通用細胞療法的發展。
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